【7.8.1.3】CDK8

CDK8(cyclin dependent kinase 8，细胞周期蛋白依赖性激酶 8)

1. 靶点机制(图 33)

CDK8 是 CDK 家族的一员，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK 成员大部分参与细 胞周期调控，部分成员参与转录调控，极少数成员参与其他功能(如 DNA 损伤修复和精 子发生)。几乎所有的 CDKs 都需要与相应的细胞周期蛋白形成复合物来完成生理功能。 CDK8 与 cyclin C(CCNC)结合调控转录，CDK8 与 CCNC、Med12 和 Med13 形成激酶 模块作为中介复合体的一部分促进基因转录。越来越多的研究强调 CDK8-介导的转录调 控与肿瘤的进展密切相关。此外，CDK8 还参与调节癌细胞对放化疗的应激反应，协助肿 瘤细胞侵袭、转移和耐药。

资料来源:Menzl I,Witalisz-Siepracka A,Sexl V.CDK8-Novel therapeutic opportunities[J]. Pharmaceuticals (Basel),2019,12(2):92.Published 2019 Jun 19.doi:10.3390/ph12020092

图片来源:Xi M,Chen T,Wu C,et al.CDK8 as a therapeutic target for cancers and recent developments in discovery of CDK8 inhibitors[J].Eur J Med Chem,2019,164:77-91.doi:10.1016/j.ejmech. 2018.11. 076.Epub 2018 Dec 21.PMID:30594029.

2. 临床研究申报概况

2022 年，国内有关于 CDK8 靶点的研究多集中在临床前，仅有一项I期临床试验，泰 励生物科技(上海)有限公司研发的 TSN084 片治疗晚期恶性肿瘤的Ia/Ib 期研究，旨 在评估受试者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学特征及初步疗效。

另外，国外还有该靶点的药物 RVU-120 的国际多中心临床研究，近期有数据揭露: 在I/II期晚期实体瘤研究中，2 例病情稳定;I期急性髓系白细胞和骨髓异常增生综合征 临床试验中，17名患者中1例完全缓解，10例病情稳定，5例患者因不良反应终止治疗

3. 简评

虽然 CDK8 被认为是恶性肿瘤治疗的重要靶点之一，但目前仍有较长的探索之路要 走，仅有的试验数据并不尽如人意，但为后续的药物开发提供了宝贵的经验。药物结构的 优化，优势人群的筛选，都是未来努力的方向。

参考资料

• 2022年度中国抗肿瘤新药临床研究评述